2024年1月2日，跨國藥企賽諾菲（SNY.US）與阿斯利康（AZN.US）共同宣布，其聯(lián)合開發(fā)的呼吸道合胞病毒（RSV）預防性單克隆抗體——尼塞韋單抗（Nirsevimab，商品名“樂唯初®”）正式在中國獲批上市，用于預防新生兒和嬰兒由RSV引起的下呼吸道感染。
這是全球首個且唯一針對所有嬰兒的合胞病毒預防手段，只需單次注射，即可幫助嬰兒度過合胞病毒感染危險期。
合胞病毒是一種常見的、具有高度傳染性的呼吸道病毒，是引起1歲以下嬰兒肺內(nèi)感染（如：毛細支氣管炎和肺炎）住院的第一大原因。有估算數(shù)據(jù)指出，中國每年約有高達90萬名兒童因RSV感染而住院，是全球因RSV導致兒童下呼吸道感染人數(shù)最多的國家之一。
面對如此巨大的保護群，RSV感染的預防研發(fā)道路并不順暢。
保護所有嬰兒
1998年，首個專門針對RSV預防的單克隆抗體——palivizumab在美國獲批上市。據(jù)兩項高危新生兒的三期臨床試驗，palivizumab降低RSV感染住院風險的數(shù)據(jù)分別為55%與45%。
雖然palivizumab預防效果明顯，但它需要在長達5個月的RSV感染高峰季節(jié)每月注射一次。歐美等發(fā)達國家均限定palivizumab只在早產(chǎn)，或有支氣管發(fā)育不良、先天性心臟病等RSV重癥風險的嬰兒中使用，絕大多數(shù)嬰幼兒仍然毫無保護地面對RSV。
2020年7月，樂唯初®在早產(chǎn)兒中的二期臨床試驗顯示，在5個月的跟蹤時間內(nèi)，樂唯初®降低了70.1%的RSV導致的下呼吸道感染風險，做到了一針防護整個RSV感染季節(jié)。
2023年4月20日發(fā)布的MELODY研究結(jié)果顯示，對胎齡至少35周出生的嬰兒，相比安慰劑組，樂唯初®降低了76%因RSV引起下呼吸道感染導致的住院風險，針對嚴重的RSV下呼吸道感染總體療效為78.6%。
這兩項關鍵臨床試驗的結(jié)果顯示：在高危嬰兒中，一針樂唯初®就能取代每個月都要再度打針的palivizumab，也是第一次在健康嬰兒中證明：通過輸入單克隆抗體做被動免疫可以高效防范RSV感染。
有效性以外，還有安全性。數(shù)據(jù)顯示，接種樂唯初®后的不良反應皮疹發(fā)生率為0.7%，發(fā)熱發(fā)生率為0.5%，安全性與生理鹽水相似。
國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心顧問、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院申昆玲教授表示：“樂唯初®是人類發(fā)現(xiàn)合胞病毒六十多年來在預防手段研發(fā)之路上的重大突破，將為中國寶寶免疫預防帶來新的希望。”
廣闊的藍海市場
灼識咨詢數(shù)據(jù)顯示，到2032年，全球RSV預防治療市場將達到47億美元，中國RSV藥物整體市場（包括治療藥物及預防藥物）預計將達到57.95億元人民幣。
截至2023年，全球僅有3款RSV感染預防藥物獲批上市，包括兩款疫苗和一款長效單克隆抗體樂唯初®。
2023年5月，全球第一款RSV疫苗——英國葛蘭素史克（GSK.US）的Arexvy獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，適用于60歲以上老人，III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，Arexvy總體保護效力為82.6%，對嚴重感染病例（至少2種癥狀）為94.1%。
6月6日，美國輝瑞（PFE.US）旗下二價RSV疫苗Abrysvo同樣獲批用于60歲以上人群，對嚴重感染病例的有效性為85.7%，8月21日又獲批將接種范圍擴展至孕婦。
據(jù)中國科學院微生物研究所項目研究員王奇慧介紹，疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活等方法，制成自動免疫制劑，注入人體；而單克隆抗體則是指由單一B細胞（其基因僅能編碼一種抗體）克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，它能像導彈一樣準確地擊中目標，因此又被稱作“生物導彈”。
從中國市場來看，眾多國內(nèi)企業(yè)主要布局在RSV疫苗賽道。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)至少有艾棣維欣（874055 .NQ）、石藥集團（01093.HK）等14家企業(yè)聚焦于此，多數(shù)處于臨床前階段。
進展最快的是艾棣維欣的重組蛋白RSV疫苗ADV110，于2021年在澳大利亞啟動II期臨床，2023年10月底發(fā)表在醫(yī)學預印本平臺medRxiv的初步結(jié)果顯示：安全性良好，并表現(xiàn)出良好的免疫原性和量效關系。
在國產(chǎn)RSV預防藥物方面，愛科百發(fā)在2023年11月23日宣布，其一類抗體新藥AK0610的新藥臨床申請（IND）已于近日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，開展臨床試驗。AK0610是特異性靶向RSV融合前F蛋白的中和抗體，具有優(yōu)異的體內(nèi)外活病毒中和活性以及較長的半衰期，有望成為新一代長效RSV預防抗體。
君實生物（688180.SH）的新冠治療藥物VV116在RSV治療領域也有一定潛力。2023年4月17日公司宣布，四川大學華西醫(yī)院/生物治療國家重點實驗室與Springer-Nature出版集團合辦的《信號轉(zhuǎn)導和靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）在線發(fā)表了口服核苷類抗新冠藥物VV116作為潛在呼吸道合胞病毒（RSV）抑制劑的臨床前體內(nèi)藥效研究成果。君實生物稱，上述發(fā)表的體內(nèi)藥效研究為VV116對RSV感染的潛在治療作用提供了強有力的證據(jù)，將在后期臨床研究中予以驗證。
未來樂觀嗎?
從技術角度看，RSV疫苗研發(fā)主要圍繞著F蛋白抗原，而F蛋白構象的不穩(wěn)定性影響著預防效果。且目前常用的RSV感染動物模型包括嚙齒類（小鼠和棉鼠）、大動物（綿羊和牛）和非人靈長類（黑猩猩），均不能完全模擬RSV在人體內(nèi)的免疫反應和致病情況，對評判疫苗的有效性存在一定的難度。
國家疾病預防控制局傳染病防控司一級巡視員賀青華曾稱，目前我國尚沒有開展大規(guī)模的、系統(tǒng)可持續(xù)的呼吸道合胞病毒的監(jiān)測研究，對于呼吸道合胞病毒的疾病負擔以及在我國的流行狀況、流行規(guī)律等方面的情況，掌握尚不全面。
據(jù)悉，在現(xiàn)行《生物制品注冊分類及申報資料要求》中，生物制品被分為預防用、治療用和按生物制品管理的體外診斷試劑。目前的分類方式首先以“預防用”和“治療用”對生物制品進行區(qū)分，且預防用生物制品等同為《疫苗管理法》限定的預防用疫苗。
這導致以單抗為代表的非疫苗類預防用生物制品、治療性疫苗或兼具預防和治療功能的產(chǎn)品，在注冊時可能會面臨分類界定不明的難題。
“目前受影響最大的是預防用非疫苗類生物制品。以預防用抗體為例，其本身非疫苗，如果以治療用生物制品注冊路徑進行開發(fā)，其臨床試驗及上市后管理和應用路徑就被限定在了醫(yī)療機構，而無法由疾病預防控制機構管理，抑或在基層預防接種單位應用，這和產(chǎn)品本身預防的功能定位有很大的差異。”清華大學藥學院藥品監(jiān)管科學研究院院長楊悅教授表示。